Muži v černém mají nyní na starosti celou zeměkouli, kam se rozšířil i jejich úhlavní nepřítel z vesmíru. Aby nás ochránili, uzavřou zkušený agent H (Chris Hemsworth) a odhodlaná začínající agentka M (Tessa Thompsonová) nesourodé partnerství, které by zdánlivě mohlo fungovat. Dvojice čelí dosud největšímu globálnímu ohrožení: zákeřnému dvojímu agentovi, který na sebe dokáže vzít jakoukoli podobu, včetně samotných mužů v černém. Oba tak musí spojit své síly v novém dobrodružství a zachránit nejen svoji agenturu, ale i celý svět.