Legendárny dobrodruh a archeológ Indiana Jones v charakteristickom klobúku a s bičom ako nevyhnutnou zbraňou sa vrátil! Univerzitný profesor, ktorý objavil legendárnu Archu zmluvy, zachránil posvätné Sankarove kamene a našiel Svätý grál, bude v najnovšom dobrodružstve pátrať po ďalšej slávnej relikvii - záhadnej Krištáľovej lebke. V roku 1957 je Indiana Jones profesorom archeológie na prahu penzie, ktorý si napriek búrlivej minulosti zo všetkého najväčšmi užíva pokoj a nebezpečne sa začína podobať svojmu otcovi. Staré inštinkty sa v ňom prebudia vo chvíli, keď sa objavia stopy vedúce k legendárnej Krištáľovej lebke a hlavne informácie, že po tomto údajne mocnom artefakte prahnú sovietski agenti. Indy preto strasie únavu a vydá sa na ďalšiu mimoriadne dobrodružnú cestu, ktorá ho zavedie až do vnútra peruánskej džungle, v ktorej sa má táto vzácna relikvia ukrývať. Jeho úhlavným nepriateľom bude tento raz všetkého schopná ruská agentka Irina Spalková, sprevádzaná armádou hrdlorezov. Ani Indy nie je na svoju výpravu sám. Na jeho strane stojí spriaznený dobrodruh Mac, ktorý má však tendenciu každú chvíľu ho podraziť, napomádovaný frajer Mutt Williams, ktorý si permanentne uťahuje z jeho veku a jeho prvá a zrejme životná láska Marion.