Nejlepší kamarádky Mia a Mel (Tiffany Haddishová a Rose Byrneová) provozují kosmetickou společnost, kterou společně založily, a zažívají nejlepší období svého života. Finance jim však záhy začnou přerůstat přes hlavu a lukrativní nabídka od nechvalně proslulé královny kosmetického průmyslu Claire Lunové (Salma Hayeková) je příliš lákavá na to, aby se dala odmítnout. Celoživotní přátelství Mel a Miy je rázem ohroženo a jejich obchod s krásou se povážlivě zvrtne. V dalších rolích filmu Velké šéfky se představují Billy Porter, Jennifer Coolidgeová, Ari Graynorová, Natasha Rothwellová, Jessica St. Clairová a Karan Soni.