V najväčšom múzejnom komplexe na svete, ktorým je washingtonský Smithsonian Institution a jeho devätnásť budov múzeí a galérií, vystavujú 142 miliónov exponátov. Do jeho depozitára prichádza stará zbierka z New Yorku a jej exponáty nečakane ožívajú vďaka čarovnej egyptskej doštičke. Tá však môže onedlho prebudiť všetkých 142 miliónov exponátov múzea, čo by bola vyvolalo nepredstaviteľnú pohromu. Na pomoc prichádza bývalý nočný strážnik Larry Daley, dnes prosperujúci podnikateľ, aby zabránil hroziacej katastrofe. Spojí sa so starými priateľmi a oživenou figurínou priekopníčky letectva Amelie Earhartovej a spoločne bojujú proti cynickému zloduchovi, odstrčenému bratovi egyptského faraóna, ktorý chce s pomocou dosky privolať armádu duchov z podsvetia a zmocniť sa vlády nad svetom, pričom mu pomáhajú historické postavy Ivana Hrozného, Napoleona a Al Caponea.